Początkowo nic nie wskazywało, że Las Casas stanie się śmiertelnym wrogiem systemu niewolniczego, który do historii przeszedł pod nazwą encomienda, a dzięki któremu wiódł wygodne i dostatnie życie. Jednak z czasem, pod wpływem okrucieństw i niesprawiedliwości wobec Indian, których był świadkiem i w których sam uczestniczył przechodzi przemianę. Jej pierwszym owocem jest sprzeciw wobec planów okrutnego Alonso de Ojedy podstępnego zamordowania wodza Caonabo, uważanego dzisiaj za pierwszego bojownika o niepodległość Haiti, oraz jego wojowników. Nie powstrzymało to rzezi, lecz prawdopodobnie pod jej wpływem, Las Casas przywdziewa habit dominikański i w 1510 roku otrzymuje w Santo Domingo święcenia kapłańskie, stając się dzięki temu pierwszym duchownym katolickim, wyświęconym na kontynencie amerykańskim.
W 1512 roku towarzyszy wyprawie na Kubę, którą wysłał Ovanda w celu „zaludnienia i pacyfikacji” wyspy. Przemiana młodego dominikanina nie jest jeszcze pełna, gdyż otrzymawszy dużą wieś indiańską Zagua, wraca do życia plantatora, odprawiając jedynie od czasu do czasu nabożeństwo. Jednak „zaludnienie i pacyfikacja” Kuby osiągają rozmiary takiej hekatomby, że sumienie kapłana nie pozwala już na żadne półśrodki. Las Casas zrzekł się otrzymanego gruntu i wyzwolił wszystkich swoich niewolników. Jednocześnie głośno potępił nieludzki system utrzymywany przez swych współziomków. Dzięki temu zdobył wdzięczność i miłość Indian, ale jednocześnie ściągnął na siebie gromy nienawiści ze strony swych niedawnych towarzyszy – konkwistadorów i kolonistów. Protesty wobec jego nakazów są tak gwałtowne, że w 1515 roku wyrusza w towarzystwie dominikanina, ojca Antonia de Montezino do Hiszpanii, aby przedstawić królowi tragiczne życie Indian w jego zamorskich posiadłościach.
Na miejscu dzięki wstawiennictwu kardynała Francisca Ximénesa (Jiméneza), zostaje przyjęty przez dopiero co koronowanego na króla Kastylii Karol I (jednocześnie cesarza – V). Monarcha pod wpływem relacji zakonnika, wyznacza w 1516 roku komisję do zbadania nadużyć popełnionych wobec Indian, a sam Las Casas, z tytułem „Opiekun Indian” wchodzi w skład tej komisji. Niestety, wkrótce po przybyciu na Hispaniolę, Las Casas szybko przekonał się, że komisja żadnej realnej pracy na rzecz tubylców nie prowadzi, a służy jedynie jej członkom do zdobywania zaszczytów i pomnażania dochodów. Wrócił więc w następnym roku do Hiszpanii z radykalnym postanowieniem ostatecznego oswobodzenia Indian w „Indiach Zachodnich”, jak ówcześnie nazywano wciąż posiadłości amerykańskie. Udowadnia w swych pismach i petycjach, że Indianie nie nadają się do pracy fizycznej na plantacjach i w kopalniach. Postuluje, by zastąpić ich bardziej wytrzymałymi na trudy ciężkiej pracy czarnoskórymi niewolnikami z Afryki. Po latach będzie gorzko żałował tej propozycji… Gdy spostrzegł niekonsekwencję swego pomysłu ratowania Indian kosztem Murzynów, było już za późno, a „niewolniczy przemysł” rozwinął się na dobre w Nowym Świecie.
Na razie jednak Las Casas postanawia udowodnić adwersarzom słuszność swych postulatów i stworzyć w Ameryce wzorcową kolonię. I tym razem zjednywa sobie króla i otrzymuje koncesję na ziemię w krainie Cumana na wybrzeżach dzisiejszej Wenezueli. Wyrusza tam na czele dwustu kolonistów i misjonarzy. Jednak i tutaj ponosi klęskę, i to ze strony najmniej spodziewanej, gdyż jego ludzi atakują, mordują i rozpraszają miejscowi Indianie. Zgnębiony Las Casas wraca na San Domingo, gdzie osiada w miejscowym klasztorze dominikanów. Po kilku latach, na wieść o zdobyczach Cortésa w Meksyku, „Obrońca Indian” wraca do swej pracy misyjnej. Rusza do Meksyku, następnie do Gwatemali i Peru, by wszędzie grozić karami boskimi swym chciwym i okrutnym rodakom. W 1537 roku dociera do kraju Tuzulutlan w południowym Meksyku, gdzie wreszcie spotyka go nagroda za swą długoletnią walkę w obronie tubylców. Dobrocią i taktownym zachowaniem udaje mu się nawrócić na wiarę chrystusową miejscowe, niezwykle wojownicze plemiona.
W 1539 roku wraca do Hiszpanii, by pozyskać nowych misjonarzy do pracy „Indiach Zachodnich”. Tym razem jego pobyt w Europie trwa cztery lata, gdyż zmuszony był odbyć podróż do Niemiec, gdzie bawił wtedy cesarz i król Hiszpanii. Czas ten upływa mu także na polemikach słowem i piórem w obronie Indian. Jego największym adwersarzem jest Juan Ginés Sepúlveda, który głosił, że Hiszpanie mają prawo do zbrojnego podboju ziem rdzennych mieszkańców Ameryki i mogą stosować wobec nich siłę ze względu na ich barbarzyństwo, które jest przeszkodą w skutecznej ewangelizacji. Bartolomé Las Casas zbił jego twierdzenia w wielu pismach i dysputach, ale największe oskarżenie przeciwko krzewieniu wiary za pomocą miecza zawarł w wydanym w Sewilli w 1552 roku dziele Brevísima relación de la destrucción de las Indias (Krótka relacja o zniszczeniu Indii Zachodnich). Opisał w niej wypadki niesłychanych okrucieństw hiszpańskich konkwistadorów, które nie tylko hamowały chrystianizację Indian, ale były całkowitym jej zaprzeczeniem. Oto podaje między innymi przykład pewnego kacyka z Kuby, skazanego na spalenie żywcem za bunt przeciwko Hiszpanom. Gdy kat podpalił jego stos, franciszkanin namawiał go jeszcze, aby wyrzekł się pogaństwa. Indianin zapytał wtedy zakonnika: a czy Hiszpanie idą do nieba? Tak – odparł zakonnik. W takim razie ja wolę iść do piekła! – zawołał umierający bohater.