Leki generyczne pozwoliły obniżyć koszty terapii i dały dostęp do leczenia milionom ludzi. Katherine Eban w Gorzkich pigułkach opisuje jednak rynek, na którym część producentów fałszowała dokumentację, ukrywała wadliwe serie i przygotowywała fabryki pod zapowiedziane kontrole, a regulatorzy nie zawsze nadążali za skalą produkcji przeniesionej do Indii i Chin.
Firma zawsze wygrywa, pacjenci przegrywają.
Katherine Eban zaczęła interesować się generykami po skargach pacjentów, którzy po zmianie oryginalnego leku na zamiennik zgłaszali pogorszenie stanu zdrowia. Jedną z pierwszych spraw był Budeprion XL, odpowiednik antydepresantu Wellbutrin XL. Do The People’s Pharmacy Joe i Terry Graedonów napływały informacje o nudnościach, zaburzeniach snu, lęku, nasileniu depresji, drgawkach i myślach samobójczych. FDA także otrzymywała zgłoszenia. Początkowo wiązała je między innymi z nawrotem choroby lub reakcją pacjentów na zmianę wyglądu tabletki.
W 2008 roku FDA zapewniła, że Budeprion XL w dawce 300 mg spełnia normy. Agencja nie dysponowała jednak badaniem biorównoważności tej dawki. Ponownie przeanalizowała dane dotyczące tabletki 150 mg. Wyższej dawki wcześniej nie testowano na ochotnikach z powodu ryzyka napadów drgawkowych. W październiku 2012 roku FDA przyznała, że Budeprion XL 300 mg nie dostarcza substancji czynnej do krwiobiegu w takim samym tempie i ilości jak oryginalny Wellbutrin XL.
Eban nie buduje na tej sprawie oskarżenia przeciw wszystkim lekom generycznym. Przypomina, że tanie zamienniki umożliwiły leczenie milionów ludzi i odegrały ogromną rolę między innymi w zwiększeniu dostępu do terapii HIV w biedniejszych krajach. Znacznie więcej miejsca zajmuje Ranbaxy.
Ponad dwieście produktów
Dinesh Thakur dołączył do Ranbaxy po pracy w Bristol-Myers Squibb. Jego zespół miał przejrzeć dokumentację produktów firmy i sprawdzić dane przekazywane organom regulacyjnym. W badaniach prowadzonych na zlecenie Ranbaxy znaleziono pacjentów, którzy najprawdopodobniej nie istnieli. Wykresy przypisane różnym osobom były identyczne. Brakowało dowodów potwierdzających przeprowadzenie części badań.
Przy kolejnych produktach pojawiały się zanieczyszczone składniki, zmieniane parametry testów i sfałszowane wyniki badań rozpuszczalności. Wyniki dotyczące leku oryginalnego dołączano do dokumentacji generyku po zmianie nazwy. Dokumenty antydatowano. Tworzono procedury, które można było przedstawić kontrolerom jako obowiązujące w zakładzie.
W przygotowanej przez zespół Thakura prezentacji znalazła się informacja, że część danych dotyczących ponad dwustu produktów sprzedawanych w ponad czterdziestu krajach została sfabrykowana zgodnie z „potrzebami biznesowymi” firmy.
Przed kontrolami dokumentację porządkowano. Do Paonta Sahib przed wizytą FDA wysłano zespół, który miał „wyczyścić” dane. Według informatora podobne przygotowania prowadzono również w innych fabrykach Ranbaxy.
Firma została ostatecznie ukarana w Stanach Zjednoczonych. W 2013 roku przyznała się między innymi do sprzedaży leków niespełniających specyfikacji oraz wprowadzania władz w błąd. Zapłaciła 500 milionów dolarów. Była to wówczas największa kara nałożona na producenta generyków. W ramach ugody odpowiedzialność poniosła spółka, bez osobistej odpowiedzialności karnej jej kierownictwa.
Fabryka przygotowana na przyjazd FDA
Kontrole zagranicznych producentów odbywały się inaczej niż wizyty w zakładach amerykańskich. FDA często informowała fabrykę wcześniej o terminie inspekcji. Organizacja podróży i kwestie wizowe sprawiały, że producent dostawał czas na przygotowania.
Przed przyjazdem Petera Bakera do zakładu Wockhardta tygodniami sprzątano pomieszczenia, czyszczono sprzęt i przeglądano dokumentację. Pracownikom nakazano, aby nie odpowiadali samodzielnie na pytania.
Baker nie ograniczał kontroli do dokumentów przygotowanych przez kierownictwo. W marcu 2013 roku zauważył pracownika niosącego przezroczysty worek z papierami. Mężczyzna po zobaczeniu inspektorów zawrócił. W worku znajdowały się podarte dokumenty dotyczące insuliny. Z zapisów wynikało, że w części fiolek zauważono czarne drobiny. Raportów nie umieszczono w oficjalnym systemie. Baker znalazł również produkcję prowadzoną w pomieszczeniach, których istnienia nie zgłoszono regulatorowi.
Później kontrolował kolejne zakłady w Indiach i Chinach. Natrafiał na usunięte wyniki badań, ponowne testowanie próbek aż do uzyskania oczekiwanego rezultatu oraz ukrywanie dokumentacji.
Skala zagranicznej produkcji rosła szybciej niż możliwości FDA. W latach 2002–2009 liczba zagranicznych zakładów wymagających kontroli wzrosła z około pięciuset do ponad trzech tysięcy. Inspektorzy mieli za mało czasu i środków, aby nadzorować je z taką częstotliwością jak fabryki w Stanach Zjednoczonych.
Inny standard dla innego rynku
W jednej z fabryk Baker znalazł źle zamknięte fiolki gemcytabiny stosowanej w chemioterapii. Według opisanej przez Eban rozmowy usłyszał, że zostaną wysłane do Afryki. W innym zakładzie pytał o substancje objęte ograniczeniami FDA. Miały trafić do Ukrainy.
Podobną sytuację opisuje Laura Graham, która próbowała produkować leki w Ghanie. W 2014 roku zwróciła się do chińskiej Shanghai Desano w sprawie zakupu składników aktywnych do terapii HIV. Przedstawiciel firmy zaoferował jej tańszy produkt dla „afrykańskich klientów”, pochodzący z niezarejestrowanej fabryki. Graham odmówiła.
Eban opisuje dwa tory produkcji. Rynek posiadający silnego regulatora mógł wysłać własnych inspektorów, badać produkty i blokować import. Państwa o mniejszych zasobach miały znacznie ograniczone możliwości kontroli dostawców.
Cena pozostawała jednym z podstawowych kryteriów zakupu. Producenci generyków konkurowali nią szczególnie ostro po pojawieniu się kilku odpowiedników tego samego leku. Jednocześnie utrzymanie laboratoriów, dobre surowce, badania stabilności, sterylna produkcja i wycofywanie nieudanych serii generowały koszty. Eban przytacza wypowiedzi ludzi z branży, którzy wskazywali, że presja cenowa ograniczała zachęty do inwestowania w jakość.
Laura Graham próbowała utrzymywać w swoim ghańskim zakładzie wyższe standardy. Koszty rosły, inwestorzy wycofywali się, a firma nie była w stanie konkurować z tańszymi dostawcami. Zakład został zamknięty.
Po Ranbaxy
Problemy nie skończyły się wraz z ukaraniem Ranbaxy. W 2018 roku rozpoczęto wycofywanie leków zawierających walsartan wyprodukowany z substancji czynnej pochodzącej z chińskiej Zhejiang Huahai Pharmaceutical. Wykryto w niej NDMA. Firma zmieniła proces produkcji w 2012 roku, a substancję sprzedawała później wielu producentom na świecie. Podczas kontroli w 2017 roku inspektor FDA zwrócił uwagę, że nieprawidłowe wyniki laboratoryjne nie były odpowiednio analizowane. Agencja poprzestała wtedy na zaleceniu dobrowolnych zmian.
Regulator musiał jednocześnie liczyć się z możliwością braków leków. Po ograniczeniu importu części produktów Zhejiang Hisun niektóre restrykcje później złagodzono, ponieważ ograniczenie dostaw groziło niedoborami. Z tego okresu pochodzi zdanie Petera Bakera otwierające tekst: Firma zawsze wygrywa, pacjenci przegrywają.
Pacjent nie zna fabryki, z której pochodzi jego lek. Nie widzi wyników badań stabilności, odrzuconych serii ani zapisów z laboratorium. Nie wie, ile czasu minęło od ostatniej kontroli zakładu i czy producent znał jej termin wcześniej. Kupuje lek w aptece ponieważ zakłada, że te rzeczy sprawdzono przed dopuszczeniem go do sprzedaży. Gorzkie pigułki zostawiają to założenie mocno nadwyrężone.
Wydawnictwo Czarne
Agnieszka Cybulska
