Milcjades przed swoim wyborem działał na dworze papieskim Marcelina. Jego wybór zbiegł się w czasie z edyktem o wolności religijnej Galeriusza. Rozpoczął się wówczas także zwrot zagrabionych wcześniej chrześcijańskich majątków. W 313 r. cesarz Konstantyn I wydał słynny edykt mediolański. Religia chrześcijańska stała się uznawana na terenie imperium rzymskiego i zyskała wiele przywilejów.
Za czasów pontyfikatu Milcjades rozpoczął się spór w Kościele afrykańskim. Dotyczył on wyboru na biskupa Kartaginy Cecyliana. Doszło do konfliktu między trzema biskupami, który został rozwiązany dopiero jesienią 313 roku na synodzie. W tej sprawie interweniował sam cesarz Konstantyn. Jego list w tej sprawie do papieża Milcjadesa jest pierwszym zachowanym pismem władcy rzymskiego do papieża.
Do reform przeprowadzonych przez Milcjadesa zaliczyć można: zakaz postu w niedzielę i czwartek, wzniesienie Kościoła na Lateranie oraz polecenie roznoszenia przez biskupów konsekrowanej hostii po kościołach rzymskich.
Papież Milcjades zmarł 11 stycznia 314 r. Pochowano go na cmentarzu św. Kaliksta w Rzymie.
